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《肠道》是爽朗研究院录制的类似ted的演讲节目。本文是第六期第六位演讲嘉宾孔栋的演讲内容。请看视频:肠涛|孔栋:一个人越胖越瘦，但不能变成闪电。问题出在他的大脑？

简介:什么是神经代谢？大脑在肥胖、糖尿病等代谢性疾病中的作用有多大？如何准确确定瘦素效应神经元和受体？瘦素作用的分子机制是什么？

演示者介绍

美国塔夫茨大学医学院神经代谢实验室主任董；波士顿营养与肥胖研究中心转基因中心主任；热心的智库专家

图示法

各位晚上好。我是塔夫茨大学医学院神经科学系的孔栋。

首先感谢中国肠道大会和好心人先生的热情邀请，让我有机会站在这里和大家面对面交流，探讨我的一些科研成果，分享我对肠道的一些认识。

我今天演讲的题目是“神经代谢”。你可能会疑惑，神经、新陈代谢和肠道有什么关系？所以接下来的20分钟我们一起讨论一下。

说到新陈代谢，我们一般认为它是一个带有西方含义的舶来品，充满了科学气息。

事实上，我国在早期道家著作《文子自然》中记载“自转不息，似日月之动，若代谢于春秋”；唐代诗人孟浩然的《与友人共登雁山》中也有这样的描写:“世事轮回，古今轮回”。

的确，新陈代谢在古汉语中其实就是替换和转化的意思。然后代谢英语单词metaboli，这个单词来自古希腊，它的词根对应希腊语中的change，也是变化的意思。

所以中外同源是指生物之间不断进行物质和能量交换的过程。实际上，它描述了发生在生物体内并用于维持生命的一系列化学反应的总和。

那么这些反应的存在，使得生物能够不断的生长繁殖，然后维持其应有的结构、功能，甚至对外界环境的快速反应。

新陈代谢可以分为两类，分解代谢是一些大分子分解产生能量；所以合成代谢是指利用能量合成细胞活动所需的各种重要成分，如蛋白质、核酸等。

人之所以为人，或者说生命之所以为生命，都离不开新陈代谢！

我对它感兴趣，不仅因为新陈代谢非常重要，还因为新陈代谢的调节足够复杂。

所以在这张图中，我向你展示了人类的代谢途径。其复杂程度可以媲美我们北京的城市交通地图。

那么从这张图中，我们也可以看到各种代谢物和代谢中间体，它们的合成、分解以及参与各种化学反应的生物酶系。

事实上，在100多年前，科学家已经大致勾勒出这样一幅代谢途径的图景。但遗憾的是，直到现在，这张图还不完整，还在不断完善中。

那么与这张图相对应的是，在过去的百年里，代谢研究获得的诺贝尔奖多达24个，代谢研究的价值和重要性也就一目了然了。

那么当代谢异常时，机体的结构和功能就会解体，各种严重影响机体健康和生命的疾病如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症、神经退行性疾病等就会随之而来。

所以，实际上我们的身体已经进化出了一套非常严格的机制，来严格调节我们代谢过程的各个方面，从而达到一种动态的平衡状态，我们称之为体内平衡(代谢稳态)。

这种观念也符合我国儒家的中庸思想——过犹不及。

那么体内平衡，或者说代谢的体内平衡，有很多代表性的例子。这里有两个我热爱的研究方向，我想在座的各位都很关心——体重和血糖。

那么，我们就以这两个方面为例，做一个简单的探讨。

我们知道，当体重调整发生时，无论是通过饮食变化、节食还是运动，本质上都反映了能量的博弈。

简单来说，我们人体就相当于这样一个天平。天平的一端是我们的饮食，也就是我们摄入的能量；那么在另一端，就是对能量的需求，也是我们平时需要和消耗的能量。

一般来说，我们不必刻意关注体重，因为一个正常成年人的体重是可以长期稳定在平衡状态的。

然后不管我们是偶尔吃顿大餐，还是跑个马拉松，体重都不会有太大变化。只有当能量摄入明显高于能量消耗时，多余的能量才会在体内转化为脂肪，进而发生肥胖。

同理，血糖的调节失控就会发生糖尿病。

我们知道并相信，生活在我们体内的数十万亿肠道细菌，其实与我们的身体健康息息相关。

当这些细菌出现异常时，各种疾病就会应运而生，其中首当其冲的其实就是代谢性疾病。

从另一个角度也可以说，科学家对代谢性疾病的探索和研究，也催生了肠道菌群这一伟大领域。

的确，无数证据表明，肥胖和糖尿病患者的肠道菌群比例和组成存在显著差异。

粪菌移植、膳食纤维、益生元或益生菌可用于改善或控制肠道菌群，进而影响体重和血糖，从而改善肥胖和糖尿病。

所以我们说肠道菌群异常是导致肥胖和糖尿病的重要原因。

自从2006年美国jeffrey gordon教授的实验室发表了一项颠覆性的成果，报道了一种激素(瘦素)缺乏的肥胖小鼠的肠道菌群的功能，十几年过去了，今天我们可以站在这里，坐在这里，满怀信心地谈论肠道菌群。

不幸的是，目前尚不清楚肠道菌群如何影响新陈代谢，以及它如何控制和导致肥胖和糖尿病。

进一步说，具体涉及哪些菌株，采用了哪些方法和分子机制，人类也是无所适从。

我们可以说，准确的、治疗性的利用肠道菌群治疗疾病、恢复健康的时代还没有到来。一方面与肠道菌群的复杂性有关，另一方面也是由于我们对代谢调节的认识不足。

所以我们现在要问，新陈代谢是怎么调节的？事实上，科学家对代谢调控机制的认知过程，源于对编码蛋白质的各种基因的探索。

特别是由于近年来基因组测序的快速发展，我们可以研究病人的基因组，发现许多与肥胖、糖尿病和代谢综合征相关的基因。

作为最大的尝试，我在哈佛医学院的一个合作者于2015年在《自然》杂志上发表了一篇论文。

他们报告了一项对34万肥胖患者的基因组相关性研究，发现了近500个与肥胖和代谢综合征相关的新基因。

令人惊讶的是。他们发现，几乎90%的基因都在我们的神经系统，也就是我们的大脑中表达。

只有10%的基因分散在我们认为非常重要的周围组织中，包括脂肪、肌肉、消化道、肝脏等等。

这个发现其实远远超出了很多科学家的预期，但是和我的研究方向不谋而合。

既说明了代谢对大脑有着至关重要的影响，也说明了代谢调节的根源，或者说我们所熟悉的代谢性疾病的发生，很可能就发生在大脑中。

甚至与此同时，我们还可以做出另一个推论，我们所知道的肠道菌群对于新陈代谢的神奇作用，也可能是由它们在我们大脑中的作用而启动的。

所以当我们谈论神经代谢时，我们实际上是在研究两个方面。

一方面，我们试图分析大脑中的神经元如何应对内外环境的变化，快速调整代谢平衡。

另一方面，我们也在探索这些与代谢有关的信号，包括代谢产物、中间体和这些与代谢有关的激素，它们是如何到达大脑，从而影响无数神经元的功能。

然后我想给你举个小例子。

我们知道，肠道菌群的兴起及其研究，其实离不开一个激素(瘦素)缺乏的肥胖小鼠模型——ob/ob mice。

瘦素，顾名思义，是一种让人减肥的激素。可以说是近百年来人们发现的最重要的激素之一。

我们不能过分强调瘦素发现的重要性。因为它从根本上回答了肥胖其实有其重要的生物学基础，而不是之前认为的意志力丧失。

同时，瘦素的发现也开创了一个全新的时代，一个利用基因和分子生物学研究代谢的时代。

说到瘦素，我想我们不能不谈另一种在代谢调节中起着极其重要作用的激素，那就是胰岛素，它调节血糖。

100年前，肥胖和肥胖相关的二型糖尿病并不像现在这样普遍。另一种自身免疫性疾病，i型糖尿病，对人的健康影响很大。

那么，我们现在知道，i型糖尿病是由于免疫系统的紊乱，使得自身产生抗体攻击自身的β细胞，导致胰岛素的丢失，从而诱发非常严重的高血糖和代谢综合征。

在胰岛素被发现之前，其实i型糖尿病并不是每天注射胰岛素就能很好控制的慢性病。事实上，它曾经是一种致命的绝症，夺走了无数青少年的生命。

因此，在1994年编码瘦素的基因被克隆后，人们有希望像胰岛素治疗糖尿病一样彻底治愈肥胖症。换句话说，我们将面临一个没有胖子的世界。

那么结果是这样的吗？不要！事实上，科学家们很快发现，瘦素的治疗只对少数先天性瘦素缺乏的肥胖患者有效。

对于绝大多数肥胖患者，瘦素治疗没有反应。更重要的是，在这些肥胖患者的绝大多数中，他们已经具有超高的瘦素水平。

为什么？瘦素其实是在脂肪组织中产生的，也就是说体内脂肪越多，分泌到血液中的瘦素就越多。

瘦素到达血液循环后，就会来到大脑，主要作用于大脑的神经元，调节饮食和能量代谢。

也就是说，在低脂的情况下，瘦素会告诉大脑多吃，然后弥补能量亏空空；脂肪高的时候，升高的瘦素会再次作用于大脑，告诉大家合理膳食，增加能量代谢，从而保持体重稳定。

也就是说，瘦素其实是一种信号，告诉我们身体的能量储备。

所以在肥胖患者中，如果是这样的话，那么他们超高的瘦素水平应该会让这些人更好的控制饮食，消耗更多的能量。

那为什么这些人没有迅速瘦成一道闪电？其实是瘦素抵抗。

因此，当瘦素抵抗发生时，尽管血液中的瘦素水平很高，但大脑中的神经元受到的瘦素刺激很少。

也就是说，虽然身体已经积累了足够的脂肪，但大脑仍然错误地认为能量仍然处于亏空状态空。所以会进一步刺激食物摄入，减少能量使用，从而进一步促进肥胖。

也就是说，肥胖患者很难控制自己的食欲，即使通过一些手段比如节食来暂时减轻体重，只要瘦素抵抗还存在，体重就会迅速反弹。

所以我们现在普遍认为，解决瘦素抵抗是我们战胜肥胖的最后一道门槛。那么如何解决瘦素抵抗呢？我们需要对瘦素的作用机制有一个特别详细的了解。

瘦素被发现至今已有25年，无数杰出的科学家在该领域做出了杰出的贡献，发表了数万篇论文，极大地推动了瘦素相关的研究。

然而，我们对瘦素的了解还非常有限，更不要说瘦素抵抗了，甚至一些与瘦素相关的基本机制都还不清楚。

比如我们知道瘦素作用于大脑，大脑有几千亿个神经元。哪些神经元介导瘦素对体重的调节？我不知道。

因为这个问题是未知的，所以不清楚瘦素通过什么机制和分子途径影响大脑神经元的功能。

这两个问题我们不知道。哪里可以谈解决瘦素抵抗？

几年前，两位优秀的年轻人——杰(jie)和克里斯(chris)来到我的实验室，分别做博士后和博士生。

然后他们对瘦素抵抗和瘦素的作用也很感兴趣，然后他们对瘦素的研发也很不满意。

在过去的20年里，几乎所有关于瘦素和肥胖的研究，以及可能的机制都被检验过，没有结果。然后杰伊和克里斯将采取另一种方法。他们聚焦并关注瘦素与糖尿病的关系。

这是一个很少有人做的方向，很少但是很神奇。

有什么了不起的？差不多八年前，在美国西南医学中心罗杰·昂格尔教授的实验室里，科学家偶然发现了一个现象。

他们发现，在胰岛素完全缺乏的i型糖尿病动物模型中，在没有胰岛素存在的情况下，瘦素可以治愈和逆转糖尿病和糖尿病相关的代谢综合征。

这是一个颠覆性的发现，直接改变了我们之前对糖尿病近百年的认知。

我们以前认为胰岛素是唯一可以治疗i型糖尿病的药物，但是现在瘦素出来了，可以完美的治疗i型糖尿病。

更神奇的是，这个实验室的另一个同事做了一个很简单的实验。他只给i型糖尿病小鼠的大脑注射了10%，即十分之一的瘦素，发现i型糖尿病被完全治愈。

所以想一想，这意味着什么？其实可能是两个问题。

首先，大脑实际上是治疗糖尿病最重要的目标；其次，大脑中有一些神经元介导瘦素的功能，从而调节血糖。

因此，克里斯和杰伊着手研究这一现象。

首先，他们使用了一种化合物，这种化合物可以特异性地杀死小鼠体内产生胰岛素的β细胞，从而诱导i型糖尿病。

然后基于这个模型，他们做了很多未分化的分析，看看大脑发生了什么变化。

他们看到大脑中其实存在一个区间，我们称之为下丘脑——一个在进化中起重要作用的非常小的区间，它可能就是目标。

而且，他们进一步发现，下丘脑底部的弓状核发生了很大的变化。

弓状核内有两种非常重要的神经元，一种我们称之为agrp (hedgehog基因相关蛋白)神经元；另一个是pomc(前黑皮质素)神经元。

这两类神经元实际上起着完全相反的作用。

agrp神经元分泌三种神经递质agrp(刺鼠基因相关蛋白)、npy(神经肽y)和抑制性神经递质gaba(γ-氨基丁酸)。它的兴奋实际上促进了食物的摄入。

如果将成年小鼠的agrp神经元切除，小鼠会在五天内饿死，即使有食物，它也不会吃。

相反，pomc用于调节体重、食物摄入和能量平衡。

如果pomc的基因被敲除，或者pomc的神经元被移除，那么动物将变得非常肥胖，人也是如此。

在这个过程中，克里斯和杰伊认为agrp可能是一个重要的目标。

首先，他们做了一个实验，使用光遗传学的方法，在小鼠的agrp神经元异性表达光敏离子通道。

同时，他们安装了一套可以将光线导入老鼠体内的光纤系统。在理想状态下，他们可以利用光——这种蓝光来控制神经元的兴奋程度。

他们发现当灯打开时，老鼠不停地吃东西。虽然这是一只饱饱的快要睡着的老鼠，但是只要灯一亮就会一直吃。你可以一直刺激这只小老鼠，它会一直吃几个小时。

换句话说，agrp神经元是一组非常重要的调节食物摄入的神经元。

而且我们也知道，ⅰ型糖尿病有明显的“三多一少”——多饮、多食、多尿和体重减轻，多食也是类似的现象。

因此鉴于此，他们想知道agrp神经元是否可以介导瘦素对体重和糖尿病的调节？

他们采用了一种相对较新的系统——crispr(crispr基因编辑技术)，来专门敲低瘦素受体。他们认为，如果我们的假设是正确的，那么这种基因敲除将导致非常严重的肥胖和糖尿病。

从这张图中，我们可以看到，当瘦素的受体在agrp神经元中被特异性敲除时，那么小鼠就会出现非常严重的肥胖，表现为食物摄入量增加，能量代谢下降，血糖升高。

也就是说，他们患上了非常严重的肥胖症和糖尿病。

这项实验的结果首次表明，agrp神经元实际上就是我们寻找了20多年的那种介导瘦素功能的神经元。

那么如果这个理论是正确的，是否意味着瘦素抵抗也发生在这类神经元中呢？克里斯和杰伊做了进一步的实验。他们给这种特定的基因敲除小鼠注射外源瘦素。

他们发现，对于正常小鼠来说，瘦素可以显著降低体重和食物摄入量。然而，一旦瘦素受体被剔除出agrp神经元，这种功能就会丧失。

也就是说，瘦素抵抗实际上发生在agrp神经元上。

那么刚才我们给大家介绍了另一个非常令人惊讶的发现，就是瘦素对i型糖尿病的治疗作用。

他们进一步重复了这个实验，发现对于正常小鼠，注射瘦素可以在1-2天内使小鼠的血糖从500降到100以上(mg/dl)。

然后，如果agrp神经元上的瘦素受体被敲除，这种反应就会被完全抹去。还证明了瘦素通过影响agrp神经元的活性而具有治疗糖尿病的功能。

他们还设计了许多遗传和分子方案，以进一步探索瘦素在agrp神经元中的分子机制。

简而言之，他们发现了两件事。

首先，瘦素可以通过开放对atp敏感的钾通道抑制agrp神经元的活动。同时，瘦素还可以增加一种抑制性受体gaba，我们称之为gaba，来调节食物摄入，从另一个层面抑制agrp神经元的功能。

所以这些发现不仅让我们第一次知道瘦素的特定神经靶点也有分子生物学机制，而且提供了一个非常漂亮的靶点，让我们进一步了解代谢、肠道菌群以及与代谢性疾病相关的许多过程。

所以我想用这个例子和大家分享一下我们所理解的神经代谢是一个什么样的概念。当然，我们认为这只是一个开始，还有无数的机会等着我们去探索。

最后，我要再次感谢肠道会议和热心先生给我这个机会。谢谢大家！